يمكن أن يتميز الضرر الجينومي بوجود روابط متقاطعة بين الحمض النووي والبروتين حيث يتم استخدام تراكمها الحاد لعلاج السرطان ويؤدي التراكم التدريجي إلى تنكس عصبي. ويتمثل ذلك في إنزيم Tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1)، الذي يعمل على إصلاح فواصل الكروموسومات التي يتوسطها التوبويزوميراز. على الرغم من أن مستويات TDP1 تختلف في العديد من الإعدادات السريرية، إلا أن الآلية التي يقوم عليها هذا الاختلاف غير معروفة. نكشف أن TDP1 يتم التحكم فيه عن طريق الانتشار في كل مكان ونحدد UCHL3 باعتباره ديوبيكويتيليز الذي يتحكم في ثبات البروتينات TDP1. يؤدي استنفاد UCHL3 إلى زيادة انتشار TDP1 ومعدل دورانه وحساسية الخلايا لسموم TOP1. الإفراط في التعبير عن UCHL3، ولكن ليس متحولة غير نشطة تحفيزيًا، يمنع انتشار TDP1 ومعدل دورانه. إن الإفراط في التعبير عن TDP1 في ساركومة العضلة المخططة المقاومة للعلاج التوبويزوميراز هو الدافع وراء الإفراط في التعبير عن UCHL3. على النقيض من ذلك، يتم تنظيم UCHL3 في الرنح المخيخي الشوكي مع الاعتلال العصبي المحوري (SCAN1)، مما يتسبب في مستويات مرتفعة من انتشار TDP1 في كل مكان ومعدل دوران أسرع. تحدد هذه البيانات UCHL3 كمنظم للبروتينات TDP1، وبالتالي، موالف دقيق لإصلاح كسر الحمض النووي المرتبط بالبروتين.
لياو سي، ……، ديكمان إم جي، إل-الخميسي سادس (2018). ينظم UCHL3 إصلاح كسر الكروموسومات الناجم عن التوبويزوميراز من خلال التحكم في ثبات البروتينات TDP1. تقارير الخلية، 23، 3352-3365
أستاذ الطب الجزيئي، مدير الأبحاث والابتكار ومؤسس مشارك لمعهد Healthy Life Span، جامعة شيفيلد، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة Wellcome Trust والمؤسس المشارك لـ معهد الحياة الصحية بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيفية محافظة الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يدمج علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا مع الخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الماوس والزرد للحفاظ على الشيخوخة والمراضة المتعددة على المستوى الجزيئي والعضوي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعل مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English