يؤدي مثبط التوبويزوميراز I (TOP1) إرينوتيكان إلى موت الخلايا عن طريق محاصرة TOP1 على الحمض النووي، مما يؤدي إلى توليد فواصل الحمض النووي المرتبطة بالبروتين السامة للخلايا (PDBs). على الرغم من تطبيقه على نطاق واسع في مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة، فإن آليات مقاومة الخلايا السرطانية للإرينوتيكان لا تزال غير مفهومة بشكل جيد. هنا ، قمنا بإنشاء نماذج لخلايا سرطان القولون والمستقيم (CRC) لمقاومة الإرينوتيكان وأبلغنا أن المقاومة لا ترجع إلى تقليل تنظيم الهدف الخلوي الرئيسي لـ irinote-can TOP1 ولا تنظيم عامل إصلاح TOP1 PDB الرئيسي TDP1. وبدلاً من ذلك، فإن الإصلاح الأسرع لـ PDBs يكمن وراء المقاومة، المرتبطة بأستلة هيستون H4K16 المضطربة. يمكن للعلاج اللاحق لخلايا CRC المقاومة للإرينوتيكان، ولكن ليس الأبوية، باستخدام مثبطات هيستون دياسيتيلاز (HDAC) أن يتغلب على المقاومة بشكل فعال. تؤكد التحليلات المناعية الكيميائية لأنسجة CRC أيضًا أهمية أستلة هيستون H4K16 في CRC. أخيرًا، تظهر الحيوانات المستنسخة المقاومة مقاومة متقاطعة مع أوكساليبلاتين ولكن ليس مع الإشعاعات المؤينة أو 5-فلورويوراسيل، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام الأخيرين بعد فقدان استجابة الإرينوتيكان. تحدد هذه النتائج أسيتيل الكروماتين المضطرب في مقاومة الإرينوتيكان وتؤسس مثبطات HDAC كوسيلة علاجية محتملة للتغلب على المقاومة.
مايسنبيرج سي، عاشور مي، .... داونز JA, Ward SE, El-الخميسي سادس. (2016). التغيرات اللاجينية في أستلة هيستون تدعم مقاومة مثبط التوبويزوميراز الأول إرينوتيكان. الدقة الأحماض النووية. 45(3):1159-117
أستاذ الطب الجزيئي، مدير الأبحاث والابتكار ومؤسس مشارك لمعهد Healthy Life Span، جامعة شيفيلد، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة Wellcome Trust والمؤسس المشارك لـ معهد الحياة الصحية بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيفية محافظة الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يدمج علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا مع الخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الماوس والزرد للحفاظ على الشيخوخة والمراضة المتعددة على المستوى الجزيئي والعضوي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعل مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English