ينظم توبويزوميراز حقيقي النواة 1 (TOP1) طوبولوجيا الحمض النووي لضمان تكرار الحمض النووي ونسخه بكفاءة. يعد TOP1 أيضًا محركًا رئيسيًا لعدم استقرار الجينوم الداخلي، خاصة عندما يستقر وسيطه التحفيزي - وهو مركب تساهمي TOP1-DNA يُعرف باسم مجمع الانقسام TOP1 (TOP1cc). تعتبر TOP1ccs شديدة السمية للخلايا والفشل في حلها يكمن وراء أمراض الاضطرابات العصبية ولكن يتم استغلالها أيضًا في علاج السرطان حيث يكون TOP1ccs هدفًا للأدوية المضادة للسرطان المستخدمة على نطاق واسع في الخطوط الأمامية. إن الإنزيم الحاسم لتحليل TOP1cc هو إنزيم Tyrosyl-DNA phosphodiesterase (TDP1)، الذي يحلل الرابطة التي تربط التيروزين في الموقع النشط لـ TOP1 بمجموعة فوسفات 3' على كسر الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل. ومع ذلك، يمكن لـ TDP1 فقط معالجة شظايا الببتيد الصغيرة من نهايات ssDNA، مما يثير التساؤل حول كيفية معالجة البروتين ~ 90 كيلو دالتون TOP1 في مرحلة ما قبل TDP1. هنا نجد أن TEX264 يؤدي هذا الدور من خلال تكوين مركب مع p97 ATPase وSPRTN metalloprotease. نوضح أن TEX264 يتعرف على كل من TOP1 غير المعدل والمعدل بـ SUMO1 ويبدأ إصلاح TOP1cc عن طريق تجنيد p97 وSPRTN. يتمركز TEX264 في المحيط النووي، ويرتبط بشوكات تكرار الحمض النووي، ويتصدى لـ TOP1ccs أثناء تكرار الحمض النووي. بشكل عام، توضح دراستنا وجود مجمع إصلاح متخصص مطلوب للتحلل البروتيني الأولي لـ TOP1ccs وحلها اللاحق.
فيلدن جي، وايزمان ك، توريسيلا الأول، ............ الخميسي س.ف، رمضان ك (2020). ينسق TEX264 دقة p97 و SPRTN لمقاربات التوبويزوميراز 1-DNA. اتصالات الطبيعة.
حقوق الصورة: ألكسندر بوفوف-unsplash.com
أستاذ الطب الجزيئي، مدير الأبحاث والابتكار ومؤسس مشارك لمعهد Healthy Life Span، جامعة شيفيلد، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة Wellcome Trust والمؤسس المشارك لـ معهد الحياة الصحية بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيفية محافظة الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يدمج علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا مع الخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الماوس والزرد للحفاظ على الشيخوخة والمراضة المتعددة على المستوى الجزيئي والعضوي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعل مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English