يعد كسر شريط واحد من الحمض النووي هو الشكل الأكثر شيوعًا لتلف الحمض النووي. تتطلب معظم أطراف الحمض النووي التالفة معالجة نهائية استعدادًا للربط. يتم تسليط الضوء على أهمية هذه الخطوة من خلال ارتباط العيوب في إنزيم المعالجة ثلاثي الأطراف Tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) والتنكس العصبي وعن طريق الحث السام للخلايا لفواصل الحمض النووي المرتبط بالبروتين (PDBs) ووسيط الحمض النووي المؤكسد أثناء العلاج الكيميائي. والعلاج الإشعاعي. على الرغم من أننا نعرف الكثير عن إصلاح PDBs في النواة، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل عن هذه العملية في الميتوكوندريا. نكشف أن TDP1 يحل PDBs الميتوكوندريا (mtPDBs)، وبالتالي تعزيز نسخ الجينات الميتوكوندريا. يؤدي الإفراط في التعبير عن الشكل السام من توبويزوميراز الميتوكوندريا I (TOP1mt *)، والذي يولد mtPDBs المفرط، إلى تنظيم تعويضي يعتمد على TDP1 لنسخ جينات الميتوكوندريا. في غياب TDP1، يؤدي عدم التوازن في نسخ الوحدات الفرعية لسلسلة نقل الإلكترون (ETC) المشفرة بالميتوكوندريا والنووية إلى سوء تجميع مجمع ETC III. يكشف تحديد ملامح الطاقة الحيوية أيضًا أن TDP1 يعزز الفسفرة التأكسدية في ظل متطلبات الطاقة الأساسية والعالية. ومن المعروف أن خلل الميتوكوندريا يؤدي إلى تسرب الجذور الحرة وتلف الحمض النووي النووي؛ ومع ذلك، لم يتم بعد الكشف عن وسيطة الأضرار الجذرية للحمض النووي. وبالتالي، أبلغنا عن زيادة تراكم الجذور المتمركزة حول الكربون في الخلايا التي تفتقر إلى TDP1، باستخدام التحليل الطيفي بالرنين الإلكتروني. إن الإفراط في التعبير عن إنزيم فائق أكسيد ديسموتاز 1 (SOD1) المضاد للأكسدة يقلل من المقارنات التي تركز على الكربون ويحمي الخلايا التي تعاني من نقص TDP1 من الإجهاد التأكسدي. على العكس من ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن SOD1 المتحولة المرتبطة بالتصلب الجانبي الضموريG93A يؤدي إلى حساسية ملحوظة. في حين أن الفئران المعطلة Tdp1 تتطور بشكل طبيعي، فإن الإفراط في التعبير عن SOD1G93A يشير إلى الفتك الجنيني المبكر. معًا، تظهر بياناتنا أن TDP1 يحل mtPDBs، وبالتالي ينظم نسخ جينات الميتوكوندريا واستهلاك الأكسجين عن طريق الفسفرة التأكسدية، وبالتالي يمنح الحماية الخلوية ضد الأضرار الناجمة عن أنواع الأكسجين التفاعلية.
تشيانغ إس سي، ميجر إم، كاسوف إن، حافظباراست إم، ماكينون بي جيه، هايوود آر، إل-الخميسي سادس. (2017). الحمض النووي المرتبط ببروتين الميتوكوندريا يكسر نسخ جينات الميتوكوندريا ويؤدي إلى تلف الحمض النووي الناجم عن الجذور الحرة. تقدم العلوم. 3(4):e1602506.
أستاذ الطب الجزيئي، مدير الأبحاث والابتكار ومؤسس مشارك لمعهد Healthy Life Span، جامعة شيفيلد، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة Wellcome Trust والمؤسس المشارك لـ معهد الحياة الصحية بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيفية محافظة الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يدمج علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا مع الخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الماوس والزرد للحفاظ على الشيخوخة والمراضة المتعددة على المستوى الجزيئي والعضوي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعل مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English